이상에 대한 후생적 메커니즘

분자 정신의학 27권, 4893~4904페이지(2022)이 기사 인용

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과도한 두려움은 전 세계적으로 질병 부담의 주요 원인인 불안 장애의 특징입니다. 공포와 불안의 조절에서 전두엽 피질-편도체 회로의 역할을 뒷받침하는 실질적인 증거가 있지만, 이들의 활동을 조절하는 분자 메커니즘은 아직 잘 이해되지 않고 있습니다. 여기에서 우리는 등쪽 전두엽 피질에서 히스톤 메틸트랜스퍼라제 PRDM2의 하향 조절이 공포 기억 강화를 조절함으로써 공포 표현을 향상시킨다는 것을 보여줍니다. 우리는 등쪽 전두엽 피질에서 기저측 편도체(dmPFC-BLA)로 투영되는 뉴런의 Prdm2 녹다운(KD)이 증가된 공포 발현을 촉진한다는 것을 보여줍니다. dmPFC-BLA 회로의 Prdm2 KD는 또한 시냅스 생성과 관련된 유전자의 발현을 증가시켰으며, 이는 Prdm2 KD가 dmPFC-BLA 투사 표적에서 시냅스 강도를 수정하여 조건부 공포의 강화를 조절한다는 것을 시사합니다. 강화된 시냅스 효능과 일관되게, 우리는 dmPFC Prdm2 KD가 BLA에서 글루타메이트 방출 확률을 증가시키고 공포 관련 신호에 반응하여 BLA 뉴런의 활동을 증가시키는 것을 발견했습니다. 함께, 우리의 연구 결과는 PRDM2가 특정 전사체 변화를 통해 dmPFC -BLA 회로를 조절하는 과도한 공포 반응에 대한 새로운 분자 메커니즘을 제공합니다.

정상적인 두려움은 생명을 위협하는 사건을 피하기 위한 적응 반응을 이끌어냅니다[1, 2]. 대조적으로, 과도한 공포 반응은 부적응적이 되며 외상후 스트레스 장애 및 여러 불안 장애와 같은 공포 관련 장애의 특징입니다[3]. 학습된 두려움과 관련된 기억 과정의 병리학은 관련 위협이 없음에도 불구하고 소멸되지 않는 증폭된 행동 반응으로 이어질 수 있습니다[4]. 과도한 공포 기억의 근간을 이루는 신경 회로와 분자 메커니즘을 식별하면 기계적 치료의 표적이 될 수 있는 분자 경로를 식별할 수 있습니다.

공포 조건화를 이용한 연구에서는 공포 기억 처리와 관련된 뇌 구조가 확인되었습니다[5, 6]. 이 중 중앙 편도체(CeA)와 기저측 편도체(BLA)를 포함한 편도체 복합체는 파블로프 공포 조절에 중요합니다[7]. CeA는 조건화된 공포 반응의 발현에 관여하는 반면, BLA는 조건화된 자극과 무조건적인 자극 사이의 연관성이 형성되고 저장되는 주요 부위로 작용합니다[8]. 편도체는 감정 조절에 중요한 뇌 영역인 전두엽 피질(PFC)과 광범위하게 상호 연결되어 있습니다[9]. 배내측 전두엽 피질(dmPFC; 전변연부 및 대상 피질)과 복내측 전전두엽 피질(변연계)을 포함하는 PFC도 공포 기억 처리에 참여하는 것으로 생각됩니다[10, 11]. 특히 dmPFC에서 BLA로의 투영 활성화는 공포 표현의 하향식 조절과 관련이 있습니다 [12,13,14,15]. 그러나 공포 기억 처리의 dmPFC -BLA 경로 조절을 조절하는 분자 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았습니다.

공포 기억 과정을 조절하는 데 있어 후생적 메커니즘의 역할을 가리키는 증거가 늘어나고 있습니다 [16, 17]. 스트레스가 많은 사건을 포함한 과거 경험은 유전자 발현 변화를 통해 "재프로그래밍 과정"으로 이어질 수 있습니다. 후생적 조절은 경험 의존적 방식으로 전사와 번역을 변경하는 핵심 메커니즘으로 생각됩니다[19,20,21]. 따라서 후생적 과정에 의해 매개되는 유전자 발현의 광범위한 조절 장애는 외상성 스트레스 노출과 스트레스 관련 장애의 발병을 연결할 수 있습니다.

우리는 이전에 알코올 의존의 역사에 의해 히스톤 메틸트랜스퍼라제 PR 함유 도메인 2(PRDM2)의 하향조절이 스트레스 반응 증가와 연관되어 있음을 발견했습니다. PRDM2는 히스톤 H3 라이신 9에 메틸 그룹을 추가하여 유전자 침묵을 촉진합니다[22]. PRDM2는 뇌에 강력하게 풍부하며 dmPFC의 뉴런에서 선택적으로 발현되는데, 이는 뉴런 기능에서 이 후성유전 효소의 역할을 암시합니다[23]. 따라서 우리는 dmPFC의 Prdm2 녹다운(KD)이 알코올 추구에 대한 스트레스 유발 재발을 강화한다는 것을 발견했습니다[23]. 증가하는 문헌은 행동 및 신경 수준 모두에서 과도한 알코올 사용과 공포 관련 장애 사이의 연관성을 나타냅니다 [24,25,26,27,28]. 따라서 우리는 dmPFC의 Prdm2 결핍이 공포 관련 뇌 회로의 유전자 발현 변화를 촉진함으로써 병리적 공포의 발달에 기여할 수 있다는 가설을 세웠습니다.

0.75) were merged. Differential expression analysis was performed by fitting a linear model to the data using the limma package in R, comparing the expression profiles of each module between Prdm2 KD and scrambled control samples. Module genes were analyzed for functional enrichment based on data from the Gene Ontology knowledgebase, using the R package clusterProfiler./p>1 h of recovery, a single slice was transferred to the recording chamber and continuously perfused at a flow rate of ∼2.0 ml/min with warmed (∼30–32 °C) artificial cerebrospinal fluid (aCSF, in mM): 125 NaCl, 2.5 KCl, 1.25 NaH2PO4, 1 MgCl2, 11 glucose, 26 NaHCO3, 2.4 CaCl2 (310 mOsm, pH 7.4). All solutions were saturated with 95% O2 and 5% CO2. Spontaneous EPSCs (sEPSCs) were recorded using borosilicate glass patch pipettes (2.5–3.0 MΩ; Harvard Apparatus, MA, USA) containing (in mM): 135 K-gluconate, 20 KCl, 10 HEPES, 0.1 EGTA, 2 MgCl2, 2 Mg-ATP, 0.3 Na-GTP (290 mOsm, pH adjusted to 7.3 using KOH). Evoked EPSCs (eEPSCs) were recorded using a Cs-based intracellular solution containing (in mM): 140 Cs-methanesulfonate, 5 NaCl, 1 MgCl, 10 HEPES, 0.2 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.5 Na-GTP, 5 QX-314 chloride (290 mOsm, pH adjusted to 7.3 using CsOH). Paired-pulse ratio was analyzed as the ratio between eEPSC2 and eEPSC1 (0.05 Hz, 50 ms interpulse interval, 50 μs stimulus duration). The inverse square of the coefficient of variation (1/CV2) was measured as the ratio between the square of mean amplitude and the variance (μ2/σ2) of 20 consecutive eEPSCs (0.05 Hz). The variance-to-mean ratio (VMR) was measured as the variance divided by the mean amplitude (σ2/μ) of 20 consecutive eEPSCs (0.05 Hz). AMPA/NMDA ratio was measured by dividing the peak amplitude of the AMPAR-mediated current (measured at −70 mV) with the NMDAR-dependent component (measured at +40 mV, 50 ms after the onset of the eEPSC) in the absence of glutamatergic receptor blockers. All recordings were carried out in voltage-clamp mode with a holding potential of −70 mV and in presence of the GABARs blockers picrotoxin (100 μM) and CGP55845 (2 μM). The estimated junction potential was 11 mV for K-Gluc and 8.5 mV for Cs-based intracellular solution and was not compensated during electrophysiological recordings. Results were analyzed using Mann-Whitney tests, and all reagents and drugs were obtained from Thermo Fisher Scientific./p>